fördelarna respektive nackdelarna med att göra gentest för genetiska sjukdomar

Det finns en ganska utbredd diskussion om fördelarna respektive nackdelarna med att göra gentest för att ta reda på om man har eller riskerar att drabbas av vissa genetiska sjukdomar.

År 1965 började man ta pku-prover på alla nyfödda för att screena för den ovanliga men allvarliga sjukdomen fenylketonuri (PKU). Sedan dess har den allmänna screeningen i Sverige utökats till ca 25 olika sjukdomar. Det de har gemensamt är att de kan behandlas och att en tidig diagnos ökar chanserna att behandlingen går bra.

I storbrittanien omfattar den nationella screeningen ca 10 sjukdomar och i USA ca 50.

Det finns komersiella företag som erbjuder screening av ett hundratal behandlingsbara sjukdomar som drabbar barn före 10 års ålder.

Det finns också försök där man testar att läsa av hela arvsmassan hos nyfödda. I Boston i USA deltar 325 familjer i ett pilotprojekt där slumpen avgör om barnets hela arvsmassa läses av eller inte för att testas för ett antal kända genetiska sjukdomar. Samtidigt görs traditionell biokemisk screening för PKU och andra sjukdomar. De inledande resultaten visar att DNA-analyserna leder till fler felaktiga besked, både positiva och negativa, än de traditionella biokemiska testerna. Men de kan också testar för för fler sjukdomar.

I Storbrittanien har man planer på att som komplement till det brittiska pku-programmet erbjuda heltäckande DNA-analyser till 20 000 nyblivna föräldrar.

De genetiska sjukdomar som är idealiska att screena för är just de där man får svaret att allt är bra eller där man får ett tydligt sjukdomsbesked där man effektivt och smärtfritt kan bota eller behandla den genetiska avvikelsen.

En sjukdom som föranleder mer diskussioner kring fördelarna respektive nackdelarna med screening är X-bunden adrenoleukodystrofi (X-ald).
Den sällsynta sjukdomen X-ald beror på en mutation på X-kromosomen och drabbar bara pojkar. Den värsta formen ger sig tillkänna i 7-10 års åldern och utan behandling bryter den ner hjärnan vilket leder till döden inom några år.

Förloppet kan hejdas genom en stamcellstransplantation genom att stamceller från en donators benmärgen eller blod överförs till patienten. Ingreppet är omfattande och kräver lång eftervård och cellgifter.

Det som gör screening tveksamt är att bara omkring en tredjedel av pojkarna med en muterad gen blir allvarligt sjuka. Resten får lindriga symptom eller inga alls.

Av den anledningen har socialstyrelsen avrått från att erbjuda screening för X-ald hos nyfödda.

Det finns fler exempel på sjukdomar där fördelarna måste vägas mot de nackdelar som finns.

9 genvarianter ökar risken att drabbas av Addisons sjukdom

Addisons sjukdom är en ovanlig sjukdom där det egna immunförsvaret angriper binjurarna. I Sverige insjuknar cirka en person per 100 000 invånare i Addisons sjukdom varje år och cirka 1 300 personer lever med sjukdomen.

Man har hittat varianter av nio gener som ökar risken för att drabbas av Addisons sjukdom. Den hittills största genetiska studien av patienter med Addisons sjukdom genomfördes av forskare vid Karolinska Institutet och Universitetet i Bergen, Norge och har publiceras i tidskriften Nature Communications.

Flera av de inblandade generna är viktiga för vårt immunförsvar.

Sjukdomen är autoimmun, det vill säga att kroppens eget immunförsvar angriper och förstör egna vävnader och organ, i det här fallet binjurebarken. Binjurebarken producerar livsviktiga hormoner som kortisol och aldosteron och när produktionen av dessa upphör kan ett livshotande tillstånd inträda.

I studien deltog drygt 1200 patienter från de svenska och norska Addisonregistren samt drygt 4 000 friska, geografiskt matchade personer som utgjorde kontrollgrupp. Man analyserade närmare 7 miljoner genetiska varianter, varav 9 förekom i signifikant högre utsträckning hos personer med Addisons sjukdom.

Flera av dessa gener har tidigare kopplats till autoimmuna sjukdomar och varianter av en gen, den så kallade AIRE-genen, kunde kopplas specifikt till Addisons sjukdom. AIRE-genen är helt central för att T-celler, en typ av vita blodkroppar som är viktiga för immunförsvaret, ska lära sig att tolerera kroppsegna proteiner.

Hos personer med Addisons sjukdom bildar AIRE-genen oftare än hos friska kontroller ett AIRE-protein med ett ytterligare cystein, en aminosyra som kan påverka proteinets funktion, struktur och förmåga att binda zinkjoner.

Fakta om Addisons sjukdom

  • Vid Addisons sjukdom slutar binjurebarken att producera tillräckligt med de livsviktiga hormonerna kortisol och aldosteron, hormoner som behövs för regleringen av blodtrycket, saltbalansen och ämnesomsättningen.
  • Vanliga symtom är trötthet, aptitlöshet, viktnedgång, pigmenterad hy och yrsel på grund av lågt blodtryck.
  • Sjukdomen behandlas med läkemedel och blir livshotande om den lämnas obehandlad.

Källa:

GWAS for autoimmune Addison’s disease identifies multiple risk loci and highlights AIRE in disease susceptibility,” Daniel Eriksson,Ellen Christine Røyrvik,Maribel Aranda-Guillén,Amund Holte Berger,Nils Landegren, Haydee Artaza Alvarez, Åsa Hallgren,Marianne Grytaas,Sara Ström, Eirik Bratland,Ileana Botusan, Bergithe Eikeland Oftedal,Lars Breivik,Marc Vaudel, Øyvind Helgeland,Alberto Falorni,Anders P. Jørgensen,Anna-Lena Hulting,Johan Svartberg,Olov Ekwall,Kristian Fougner,Jeanette Wahlberg,Bjørn G. Nedrebø, Per Dahlqvist, The Norwegian Addison Registry Study Group,The Swedish Addison Registry Study Group, Per Morten Knappskog, Anette Susanne Bøe Wolff, Sophie Bensing, Stefan Johansson,Olle Kämpe, Eystein S. Husebye, Nature Communications, online 11 februari, 2021, doi: 10.1038/s41467-021-21015-8.

Genetisk variant medför ökad risk för meningiom

I ett internationellt samarbete har man funnit en genetisk variation som medför ökad risk för hjärntumören meningiom.

Tumören är i sig ofta godartad men är i en del fall elakartad och även den godartade varianten kan ge svåra symptom beroende på dess tillväxt. Menigiom uppkommer från hjärnhinnorna och det är vanligare att kvinnor drabbas. Kända riskfaktorer för att drabbas är höga doser av joniserande strålning t.ex. från strålbehandling mot cancersjukdomar.

Påverkas av joniserad strålning

I en studie med prover från totalt 1 633 patienter med meningiom i Sverige, Tyskland England och Danmark har man funnit en genetisk variation som medför ökad risk för en viss typ av hjärntumör, så kallat meningiom.

Genvarianten sitter nära MLLT10 på kromosom 10, en gen som man vet är involverad i de genvägar som utvecklar tumörer. Denna gen har tidigare inte varit kopplad till ökad risk för tumörer.

– Nu vill vi forska vidare för att se vad dessa genvarianter har för funktion och om och i så fall hur de samvarierar med miljöfaktorer, såsom joniserande strålning.

Resultaten publicerades 31 juli 2019 i tidskriften Nature Genetics.


Källa

DNA-testernas etnicitetskartor endast en jämförelse mot referensgrupper


Att DNA-testa sig för att undersöka sin etniska härkomst där en karta påstås visa personens etnicitet ger ofta en felaktig bild.

Etnicitetskartorna är baserade på företagens referensgrupper och dess släktträd. Kartan visar bara hur mycket DNA en person delar med dessa referensgrupper. Om exempelvis 25 procent av ens DNA återfinns hos en referensgrupp i England. Då kan kartan visa att man har 25 procent engelskt påbrå.

Det är då lätt att tro att minst en morfar eller farfar kommer från England, men när dennes föräldrar låter testa sig så kan det visa sig att ingen av dem har någon koppling till England.

Det finns också exempel på personer som skickat in sitt DNA till flera släktforskningsföretag och fått kraftiga avvikelser i bedömningen av ursprung.

Ett DNA-test går till så att en person antingen topsar insidan av munnen eller spottar i ett provglas och skickar in till analysföretag. Resultatet visar vanligen en lista över tänkbara släktingar och en karta som påstås visa personens etniska bakgrund.

Släktforskningsföretagen uppger också att DNA-testet endast innebär en etnicitetsuppskattning, men det är lätt att man bortser från det och tror att ett DNA-test ska ge ett uttömligt och korrekt svar.

Det är snarare så att ett DNA-test kan vara ett komplement till traditionell släktforskning för att ge ledtrådar var man kan söka efter släktingar eller vilka förfäder man kan söka mer info om.



Estland först i världen med gratis DNA-test i stor skala för livsstilsråd och läkemedelsdosering till medborgare

Som första land i världen kommer estland att i stor skala erbjuda medborgarna gratis DNA-test för att kunna ge medborgarna personliga råd kring livsstil och läkemedelsdosering.

Syftet är att kunna identifiera personer med gener som ökar risken för olika sjukdomar, kunna ge råd samt sätta in förebyggande åtgärder.

Sjukdomar som man tänker sig kunna identifiera riskfaktorer för är t.ex. hjärt-kärlsjukdomar och diabetes typ 2.

Under 2018 räknar man med att kunna erbjuda 100 000 medborgare, nästan en tiondel av landets vuxna befolkning ett gratis test som kartlägger mer än 600 000 genvarianter kopplade till någon sjukdom och som ger information kring hur fort kroppen bryter ner olika läkemedel.

Den estniska biobankslagen hindrar försäkringsbolag och polis från att utnyttja den genetiska informationen.

Gentest jämfört med anlagstest

Genetisk testning

Alla test som kan fastställa en genetisk komponent vid en sjukdom kan sägas vara genetiska test. Man brukar dock begränsa begreppet genetiskt test till analyser utförda på vår arvsmassa (kromosomer, DNA-analys eller RNA-analys.)

Genetiska test kan även ge information om genetisk risk hos anhöriga till den testade individen. Ett genetiskt testresultat är permanent, dvs en medfödd genetisk variant som bidrar till sjukdom kommer att finnas kvar under hela livet om man inte behandlar tillståndet t.ex. med genterapi.

Genetisk testning kan används för diagnostiska test, d.v.s för att diagnosticera en sjukdom eller bara för att ta reda på en individs genotyp.

Anlagstestning
Anlagstestning utförs på friska personer som tillhör en familj med en känd sjukdomsorsakande mutation i syfte att bedöma risken att insjukna respektive överföra sjukdomsanlaget till sina barn. Typiska anlagstest finns för monogena sjukdomar där det föreligger ett starkt samband mellan mutationen och sjukdomsrisk. Som exempel kan Huntingtons sjukdom nämnas, där man med näst intill 100 procents säkerhet kan förutsäga att en person med >39 CAG-repetitioner i huntingtingenen kommer att insjukna, medan den som bär på 35 CAG-repetitioner inte har någon risk.

På liknande sätt kan vi betrakta anlagstestning för ärftlig bröstcancer och koloncancer. I ca 40 procent av fallen av ärftlig bröst- och ovarialcancer kan en mutation påvisas i någon av generna BRCA1 eller BRCA2. Kvinnliga anlagsbärare av mutationer i BRCA1/BRCA2 har förhöjd risk att utveckla bröst- och ovarialcancer. Risken ökar från knappt 10 procent för kvinnor upp till 80 procent för de som har mutation i BRCA1/BRCA2 som ger den förhöjda risken.

Det finns ytterligare en rad exempel där genetisk anlagstestning för monogena sjukdomar är en naturlig del av modern sjukvård. Anlagsbärare för långt QT-syndrom erbjuds förebyggande medicinering eller pacemaker för att minska risken för hjärtrytmrubbningar och anlagsbärare för Marfans syndrom erbjuds särskilda kontrollprogram som förebygger eller upptäcker allvarliga sjukdomsmanifestationer. Om anlagsbärare för multipel endokrin neoplasi typ 2 (MEN2) genomgår förebyggande tyreoidektomi före 8–10 års ålder elimineras risken för medullär tyreoideacancer. Kontrollprogram med anlagstestning för ärftlig koloncancer (HNPCC) reducerar morbiditet och mortalitet i koloncancer i familjer där sjukdomen tidigare var den vanligaste dödsorsaken.

Genetisk vägledning och information

Anlagstestning föregås av genetisk vägledning med syfte att informera patienten om de möjliga konsekvenserna av testet.  Om patienten därefter beslutar sig för ett test erbjuds uppföljande samtal, där patienten får hjälp att tolka testresultatet och stöd i det fortsatta kliniska omhändertagandet.

Gentestning vid komplexa genetiska sjukdomar

På senare år har flera genetiska riskfaktorer för de vanliga folksjukdomarna identifierats. Det gäller bla olika cancerformer, hjärt–kärlsjukdom, diabetes typ 2, Alzheimers sjukdom, reumatoid artrit, Crohns sjukdom, multipel skleros, obesitas och olika psykiatriska tillstånd. Gemensamt för dessa tillstånd är att både miljöfaktorer/livsstil och sannolikt flera olika lågpenetranta genetiska faktorer tillsammans bidrar till uppkomsten.

Vid komplexa sjukdomar är sambandet mellan de bakomliggande genetiska förändringarna och sjukdom svagare än vid de monogena sjukdomarna, och man kan anta att de flesta människor som bär på en sjukdomsframkallande genetisk riskvariant förblir friska. Dessa genetiska varianter kallas riskalleler (susceptibility genes).

Riskalleler
En av de starkaste associationer som finns rapporterad mellan en riskallel och sjukdom är för (epsilon)4-allelen i apolipoprotein E (APOE) och risken att insjukna i Alzheimers sjukdom. Ca 20 procent av all alzheimer kan härledas till APOE (epsilon)4 [1].
En annan identifierad riskallel är för åldersrelaterad makuladegeneration i CFH-genen (complement factor H) vilken bidrar till ca 60 procent av sjukdomsfallen [2].
Det är dock endast i undantagsfall som riskallelen har så stor effekt som vid alzheimer och makuladegeneration. I stället är det vanligare att riskallelen endast utgör en mycket liten del av etiologin och därmed bidrar marginellt till den totala sjukdomsrisken. Under 2007 publicerades flera stora helgenomstudier, där den mest omfattande påvisade riskalleler för flera folksjukdomar (bipolär sjukdom, Crohns sjukdom, reumatoid artrit, diabetes typ 1 och typ 2, koronarsjukdom och hypertoni) men  riskökningseffekt var  endast 1,2–1,5 procent [3].

Kliniskt värde av anlagstestning

Till skillnad från vid Huntingtons sjukdom, där man efter genetisk testning går från en 50-procentig till en 100- eller 0-procentig risk att insjukna, så finns det ingen APOE-genotyp som med bestämdhet kan utesluta framtida insjuknande vid Alzheimers sjukdom (hälften av alla patienter saknar en (epsilon)4-allel) och ingen genotyp som med absolut visshet kan predicera insjuknande (livstidsrisken för alzheimer för bärare av två kopior av (epsilon)4 är mindre än 60 procent), och vid de flesta andra sjukdomar är prediciteten mycket mindre.

Risken för att insjukna är dessutom beroende av andra riskfaktorer, som kön, ålder och familjehistoria, varför riskbedömning enbart baserad på genotyp kan bli ofullständig och missvisande.

Kännetecken för ett kliniskt värdefullt riskalleltest

Det finns exempel på hur associationen av en riskallel till sjukdom påverkas av livsstil. Således tycks riskökningen för fetma vara betydligt större hos fysiskt inaktiva bärare än hos fysiskt aktiva bärare av samma riskallel [4]. Det är också troligt att olika riskallelers association till en sjukdom är beroende av varandra, vilket gör att genotyp–fenotypkorrelationen får stor variation och blir svår att tillämpa på individnivå.
I vissa fall kan dock testning för riskalleler ha ett kliniskt värde.

1. Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ, Schmechel DE, Gaskell PC, Small GW, et al. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer´s disease in late onset families. Science. 1993; 261:921-3.

2. Thakkinstian A, Han P, McEvoy M, Smith W, Hoh J, Magnusson K, et al. Systematic review and meta-analysis of the association between complement factor H Y402H polymorphisms and age-related macular degeneration. Hum Mol Genet. 2006;15:2784-90.

3. Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007; 447:661-78.

4. Andreasen CH, Stender-Petersen KL, Mogensen MS, Torekov SS, Wegner L, Andersen G, et al. Low physical activity accentuates the effect of the FTO rs9939609 polymorphism on body fat accumulation. Diabetes. Epub 2007. doi: 10.2337/db07-0910 Oct 17
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17942823

Kvinnor med variant av genen CYP2D6 resitenta mot läkemedlet Tamoxifen

Tamoxifen är ett läkemedel som ges till kvinnor vid en viss typ av bröstcancer. Men man har funnit att kvinnor med en specifik variant av genen CYP2D6 inte kan bryta ner Tamoxifen vilket innebär att läkemedlet inte har någon effekt.

Så mycket som 65% av kvinnorna har visat sig vara resistenta mot läkemedlet och nu görs vanligtvis tester innan behandling för att kartlägga vilka som har den här genen, så att de kan få en annan behandling.

Gentest

Vissa genmutationer leder till medfödda sjukdomar. Andra gör att människor blir mer mottagliga för vissa sjukdomar, exempelvis Huntingtons sjukdom och bröstcancer. Numera kan man göra ett genetiskt test för att se om man bär på dessa mutationer. Det betyder inte att man måste få verkningar av sjukdomen utan att risken finns. Ett exempel är kvinnor som bär på genen BRCA1. De löper en 80 procentig risk att utveckla bröstcancer vid 65 års ålder.
Det finns emellertid en oro över att om man testar gener på generell basis så kommer vissa att diskrimineras av till exempel försäkringsbolag och arbetsgivare.

Beställ gentest

Det finns flera aktörer där du kan beställa gentest. Easydna erbjuder t.ex. test för faderskap och andra släktskap samt möjligheten att få sin DNA-profil eller att göra ett predispositionstest som anger risken att drabbas av vissa sjukdomar där generna har betydelse för sjukdomsutvecklingen.

Beställ ditt gentest på easydna