Kategori: Cancer

Genetisk koppling mellan autism och cancer

Hjärnan hos autistiska individer kan uppvisa förändringar i genaktivitet associerade med cancer, enligt en studie från Biomedical Research Networking Center of Mental Health (CIBERSAM) i Madrid, Spanien. (1)
Tidigare studier har visat på en potentiell koppling mellan autismspektrumstörning (ASD) och cancerbiologi genom att visa att många autismriskgener är inblandade i cancerrelaterade processer (2), (3) och att individer med ASD kan uppvisa både högre och lägre cancerfrekvenser jämfört med de utan sjukdomen. (4) ,(5) ,(6)
De mekanismer som ligger bakom en överlappning mellan ASD och cancer är dock fortfarande oklara.

Den nya studien, som leddes av Jaume Forés-Martos jämförde genaktivitet i postmortem hjärnvävnad från donatorer med ASD och cancerprover för att hitta genuttrycksförändringar som kan påverkas gemensamt av de två förhållandena.

Data samlades in från den vetenskapliga litteraturen och inkluderade tre tidigare publicerade studier av genuttryck i ASD postmortem hjärnor. (7), (8), (9)

Resultaten, som dök upp i Molecular Autism tidigare i år, visade att ASD och fyra typer av cancer (hjärna, njure, pankreascancer och sköldkörtelcancer) delade liknande mönster av ökad eller minskad aktivitet i 100-200 gener. Dessutom fann forskarna att gener med ökad aktivitet i ASD hjärnvävnad hade lägre aktivitet i lung- och prostatacancer och vice versa.

Dessa fynd tyder på att ASD och cancer kan dela vissa förändringar i samma och motsatta riktning i genaktivitet, vilket delvis kan förklara varför epidemiologiska studier beskrev antingen en direkt (ökad frekvens) eller omvänd (lägre frekvens) komorbiditet av cancer hos individer med ASD. Gener med förändringar i samma riktning (ökade eller minskade i både ASD och cancer) reglerade funktioner i immunsystemet och neuronala och synaptiska processer.

Huvudbudskapet i denna studie är att ASD och cancerrisk kan överlappa med varandra på olika sätt på molekylär nivå och att kopplingar mellan ASD och cancerbiologi kan hittas i både i neurala (d.v.s. hjärnan) och icke-neurala (t.ex. njure) vävnader. Att få en bättre förståelse för de biologiska vägarna som delas av dessa två tillstånd kan ha viktiga terapeutiska konsekvenser för ASD, eftersom befintliga cancerläkemedel som riktar sig mot mekanismer som också är kopplade till ASD kan tänkas användas för ASD-behandling där säkerheten tillåter.

Ytterligare studier kommer att behövas för att replikera dessa resultat och för att lära sig mer om sambandet mellan ASD-komorbiditet med cancer. Viktigast av allt, att studera ett större antal hjärnor skulle göra det möjligt att stratifiera ASD-fall (t.ex. genom genetisk diagnos) och hitta vilka, om några, undertyper av autism som mer eller mindre sannolikt är förknippade med cancerrisk och, potentiellt, med vilken typ av cancer.

1. Forés-Martos J. et al. Mol. Autism 10, 17 (2019) PubMed
2. Crawley J.N. et al. Trends Genet. 32, 139-146 (2016) PubMed
3. Gabrielli A.P. Int. J. Mol. Sci. 20 (2019) PubMed
4. Chiang H.L. et al. J. Pediatr. 166, 418-423 (2015) PubMed
5. Bishop-Fitzpatrick L. et al. Autism Res. 11, 1120-1128 (2018) PubMed
6. Darbro B.W. et al. PLoS One 11, e0149041 (2016) PubMed
7. Chow M.L. et al. Front. Genet. 3, 11 (2012) PubMed
8. Voineagu I. et al. Nature 474, 380-384 (2011) PubMed
9. Gupta S. et al. Nat. Commun. 5, 5748 (2014) PubMed

Genen CXCR4 nödvändig för överlevnad av leukemistamceller

En forskargrupp vid Lunds universitet har identifierat en av de gener som är grunden till att leukemistamcellerna överlever och förökar sig vid Akut myeloisk leukemi (AML). AML är en av de vanligaste formerna av blodcancer hos vuxna och är associerad med låg överlevnad. I Sverige insjuknar runt 350 personer årligen i denna aggressiva sjukdom som leder till att den normala blodbildningen hämmas.

AML är resultatet av förvärvade genetiska förändringar i de blodbildande stamcellerna och drabbar bland annat gener som styr cellernas mognad och tillväxt. Sjukdomen förekommer i alla åldrar från barn och uppåt, men är vanligare hos äldre.

Genom att använda gensaxen CRISPR har man i en djurmodell kunnat studera cirka hundra gener samtidigt.
Metoden med gensaxar, innebär att forskarna effektiv kan styra vilken gen som stängs av vilket gör det möjligt att studera genens funktion och därmed bättre förstå hur sjukdomar uppkommer. Forskarna fann att genen CXCR4 är helt nödvändig för leukemistamcellernas överlevnad. När de slog ut genen, kunde inte leukemistamcellerna överleva, eftersom de är helt beroende av det protein som genen tillverkar.
När man stängde av CXCR4 bildades oxidativ stress och leukemistamcellerna mognade ut till celler med begränsad livslängd. Oxidativ stress orsakas av de restprodukter som bildas när syre omvandlas till energi. Det är en process som är väl reglerad i cellen, men när det blir en ökning av restprodukter resulterar det i toxicitet vilket leder till att cellen dör.

Vid normal blodbildning är interaktionen mellan proteinerna CXCL12 och CXCR4 viktig för blodstamcellerna. I motsats till detta upptäckte forskargruppen att CXCL12 inte är nödvändig för leukemistamcellerna vilket visar en fundamental skillnad för hur leukemistamceller och normala blodstamceller regleras.