Genetisk testning
Alla test som kan fastställa en genetisk komponent vid en sjukdom kan sägas vara genetiska test. Man brukar dock begränsa begreppet genetiskt test till analyser utförda på vår arvsmassa (kromosomer, DNA-analys eller RNA-analys.)
Genetiska test kan även ge information om genetisk risk hos anhöriga till den testade individen. Ett genetiskt testresultat är permanent, dvs en medfödd genetisk variant som bidrar till sjukdom kommer att finnas kvar under hela livet om man inte behandlar tillståndet t.ex. med genterapi.
Genetisk testning kan används för diagnostiska test, d.v.s för att diagnosticera en sjukdom eller bara för att ta reda på en individs genotyp.
Anlagstestning
Anlagstestning utförs på friska personer som tillhör en familj med en känd sjukdomsorsakande mutation i syfte att bedöma risken att insjukna respektive överföra sjukdomsanlaget till sina barn. Typiska anlagstest finns för monogena sjukdomar där det föreligger ett starkt samband mellan mutationen och sjukdomsrisk. Som exempel kan Huntingtons sjukdom nämnas, där man med näst intill 100 procents säkerhet kan förutsäga att en person med >39 CAG-repetitioner i huntingtingenen kommer att insjukna, medan den som bär på 35 CAG-repetitioner inte har någon risk.
På liknande sätt kan vi betrakta anlagstestning för ärftlig bröstcancer och koloncancer. I ca 40 procent av fallen av ärftlig bröst- och ovarialcancer kan en mutation påvisas i någon av generna BRCA1 eller BRCA2. Kvinnliga anlagsbärare av mutationer i BRCA1/BRCA2 har förhöjd risk att utveckla bröst- och ovarialcancer. Risken ökar från knappt 10 procent för kvinnor upp till 80 procent för de som har mutation i BRCA1/BRCA2 som ger den förhöjda risken.
Det finns ytterligare en rad exempel där genetisk anlagstestning för monogena sjukdomar är en naturlig del av modern sjukvård. Anlagsbärare för långt QT-syndrom erbjuds förebyggande medicinering eller pacemaker för att minska risken för hjärtrytmrubbningar och anlagsbärare för Marfans syndrom erbjuds särskilda kontrollprogram som förebygger eller upptäcker allvarliga sjukdomsmanifestationer. Om anlagsbärare för multipel endokrin neoplasi typ 2 (MEN2) genomgår förebyggande tyreoidektomi före 8–10 års ålder elimineras risken för medullär tyreoideacancer. Kontrollprogram med anlagstestning för ärftlig koloncancer (HNPCC) reducerar morbiditet och mortalitet i koloncancer i familjer där sjukdomen tidigare var den vanligaste dödsorsaken.
Genetisk vägledning och information
Anlagstestning föregås av genetisk vägledning med syfte att informera patienten om de möjliga konsekvenserna av testet. Om patienten därefter beslutar sig för ett test erbjuds uppföljande samtal, där patienten får hjälp att tolka testresultatet och stöd i det fortsatta kliniska omhändertagandet.
Gentestning vid komplexa genetiska sjukdomar
På senare år har flera genetiska riskfaktorer för de vanliga folksjukdomarna identifierats. Det gäller bla olika cancerformer, hjärt–kärlsjukdom, diabetes typ 2, Alzheimers sjukdom, reumatoid artrit, Crohns sjukdom, multipel skleros, obesitas och olika psykiatriska tillstånd. Gemensamt för dessa tillstånd är att både miljöfaktorer/livsstil och sannolikt flera olika lågpenetranta genetiska faktorer tillsammans bidrar till uppkomsten.
Vid komplexa sjukdomar är sambandet mellan de bakomliggande genetiska förändringarna och sjukdom svagare än vid de monogena sjukdomarna, och man kan anta att de flesta människor som bär på en sjukdomsframkallande genetisk riskvariant förblir friska. Dessa genetiska varianter kallas riskalleler (susceptibility genes).
Riskalleler
En av de starkaste associationer som finns rapporterad mellan en riskallel och sjukdom är för (epsilon)4-allelen i apolipoprotein E (APOE) och risken att insjukna i Alzheimers sjukdom. Ca 20 procent av all alzheimer kan härledas till APOE (epsilon)4 [1].
En annan identifierad riskallel är för åldersrelaterad makuladegeneration i CFH-genen (complement factor H) vilken bidrar till ca 60 procent av sjukdomsfallen [2].
Det är dock endast i undantagsfall som riskallelen har så stor effekt som vid alzheimer och makuladegeneration. I stället är det vanligare att riskallelen endast utgör en mycket liten del av etiologin och därmed bidrar marginellt till den totala sjukdomsrisken. Under 2007 publicerades flera stora helgenomstudier, där den mest omfattande påvisade riskalleler för flera folksjukdomar (bipolär sjukdom, Crohns sjukdom, reumatoid artrit, diabetes typ 1 och typ 2, koronarsjukdom och hypertoni) men riskökningseffekt var endast 1,2–1,5 procent [3].
Kliniskt värde av anlagstestning
Till skillnad från vid Huntingtons sjukdom, där man efter genetisk testning går från en 50-procentig till en 100- eller 0-procentig risk att insjukna, så finns det ingen APOE-genotyp som med bestämdhet kan utesluta framtida insjuknande vid Alzheimers sjukdom (hälften av alla patienter saknar en (epsilon)4-allel) och ingen genotyp som med absolut visshet kan predicera insjuknande (livstidsrisken för alzheimer för bärare av två kopior av (epsilon)4 är mindre än 60 procent), och vid de flesta andra sjukdomar är prediciteten mycket mindre.
Risken för att insjukna är dessutom beroende av andra riskfaktorer, som kön, ålder och familjehistoria, varför riskbedömning enbart baserad på genotyp kan bli ofullständig och missvisande.
Kännetecken för ett kliniskt värdefullt riskalleltest
Det finns exempel på hur associationen av en riskallel till sjukdom påverkas av livsstil. Således tycks riskökningen för fetma vara betydligt större hos fysiskt inaktiva bärare än hos fysiskt aktiva bärare av samma riskallel [4]. Det är också troligt att olika riskallelers association till en sjukdom är beroende av varandra, vilket gör att genotyp–fenotypkorrelationen får stor variation och blir svår att tillämpa på individnivå.
I vissa fall kan dock testning för riskalleler ha ett kliniskt värde.
1. Corder EH, Saunders AM, Strittmatter WJ, Schmechel DE, Gaskell PC, Small GW, et al. Gene dose of apolipoprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimer´s disease in late onset families. Science. 1993; 261:921-3.
2. Thakkinstian A, Han P, McEvoy M, Smith W, Hoh J, Magnusson K, et al. Systematic review and meta-analysis of the association between complement factor H Y402H polymorphisms and age-related macular degeneration. Hum Mol Genet. 2006;15:2784-90.
3. Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature. 2007; 447:661-78.
4. Andreasen CH, Stender-Petersen KL, Mogensen MS, Torekov SS, Wegner L, Andersen G, et al. Low physical activity accentuates the effect of the FTO rs9939609 polymorphism on body fat accumulation. Diabetes. Epub 2007. doi: 10.2337/db07-0910 Oct 17
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17942823